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引言

心力衰竭（以下简称心衰）是多种原因导致心脏结构和/或功能的异常改变，使心室收缩和/或舒张功能发生障碍，从而引起的一组复杂临床综合征。心衰是各种心脏疾病的严重表现或晚期阶段，死亡率和再住院率居高不下1。

研究表明，心衰尤其射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）的发生发展与肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和交感神经系统（SNS）的过度激活密切相关。神经内分泌系统激活导致心肌重构是引起心衰发生和发展的关键因素，而心肌重构最初可能对心功能产生部分代偿，但随着心肌重构的加剧，心功能逐渐由代偿向失代偿转变，出现明显的症状和体征，如呼吸困难、疲乏和液体潴留(肺淤血、体循环淤血及外周水肿)等1。

因此，国内外的指南推荐利尿剂改善患者症状，推荐ACEI/ARB、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂作为HFrEF患者的「标准治疗」药物1。然而，在这类「标准治疗」的干预下，心衰患者的预后仍较差2。

年3月28日召开的第69届美国心脏病学会年度科学会议（ACC）/年世界心脏病学大会（WCC/WHF）线上会议，揭晓了VICTORIA的研究结果：Vericiguat显著改善高危心衰患者的预后。VICTORIA是一项42个国家参与的随机、双盲、安慰剂对照、Ⅲ期研究。该研究证实，服用新药Vericiguat的高危心衰患者的心血管相关死亡和心衰相关住院治疗的发生率较低3。主要研究者Armstrong说：「对于很少有其他心衰药物研究的这种高危心衰患者，Vericiguat为常规治疗提供了重要的新途径。」

Vericiguat是一种全新的口服可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激动剂，直接增强NO-sGC-cGMP通路4活性，而不是作用于传统的RAAS和SNS，因此Armstrong认为「它开辟了新途径，为心血管疾病的未来治疗提供了途径。」

01

GC-cGMP通路具有显著的靶器官保护效应

鸟苷酸环化酶（GC）催化三磷酸鸟苷（GTP）生成环鸟苷酸（cGMP），后者是细胞内的重要第二信使，通过作用于下游的cGMP依赖的蛋白激酶G（PKG）发挥重要的生理作用。

在哺乳动物中，PKGI是介导心血管系统生理功能的主要激酶5，在病理条件下，多种因素导致cGMP生成减少，引起心肌和血管功能异常，是高血压、动脉粥样硬化、冠心病、肺动脉高压以及心衰等心血管疾病发生的重要原因。

多项研究表明，PKGI可以通过调控下游因子如Ca2+、活性氧自由基（ROS）对心肌肥厚、重塑等起重要的负性调节作用5，6。Fiedler等6在培养的心肌细胞中证实PKG通过抑制L型钙离子通道使钙调磷酸酶失活，同时钝化了肥大反应。cGMP-PKG通路也参与了心肌保护、防止细胞坏死诱导的应激等6。Xu等7探索了心梗条件下PKG的作用，发现向心肌细胞中加入SNAP（NO供体）可显著减少心肌梗死面积，这一效应主要由cGMP下游的PKG以及线粒体KATP通道的活化所介导。

02

GC-cGMP通路主要有两条有效途径

根据催化GTP生成cGMP的上游物质不同，GC-cGMP通路主要包括两条途径：一条是NO激活胞质内可溶性GC（sGC）介导cGMP的生成，即NO-sGC-cGMP通路；另一条是利钠肽（NPs）激活颗粒性GC（pGC）介导cGMP的生成，即NPs-pGC-cGMP通路8（图1）。

图1：NO-sGC-cGMP通路和NPs-pGC-cGMP

通路示意图

?NO-sGC-cGMP通路机制

sGC是一种含有血红素的金属蛋白酶，存在于血管平滑肌细胞、血小板以及心肌细胞的细胞质中。生理状态下，内源性NO与sGC的β亚单位血红素辅基中的Fe2+结合，激活sGC催化GTP生成cGMP，胞内cGMP水平升高后，通过cGMP-PKG通路发挥相应的靶器官保护作用。

病理条件下，由于活性氧自由基（ROS）产生增加，sGC的β亚单位的血红素辅基中的Fe2+被氧化成Fe3+，造成血红素辅基从氧化的sGC中脱离，形成不含有血红素辅基的sGC，后者对NO反应性降低，导致cGMP生成减少。传统药物如硝酸酯类可通过补充外源性NO激活GC-cGMP通路，但由于sGC对NO反应性降低，往往导致药物剂量依赖性耐受，有效性逐渐下降4。

?NPs-pGC-cGMP通路机制

NPs是一类具有扩张血管、降压、降低交感神经活性、利钠、利尿等多种活性的多肽，主要包括A型利钠肽（ANP）、B型利钠肽（BNP）和C型利钠肽（CNP）。NPs与pGC结合后使其活化，催化GTP生成cGMP，从而发挥靶器官保护作用。

脑啡肽酶（NEP）是降解NPs的主要酶，理论上抑制NEP可减少NPs的降解，提高NPs浓度，激活NPs-pGC-cGMP通路。然而，由于NEP的底物不仅有NPs，也包括血管紧张素II（AngII）、内皮素-1（ET-1）、缓激肽等血管活性肽，单独使用NEP抑制剂会伴有AngII和NT-1等血管收缩剂的相应增加，抵消NPs浓度增加的有利影响。因此，临床上NEP抑制剂需要通过联用RAS抑制剂弥补机制方面的缺陷，如沙库巴曲/缬沙坦就是NEP抑制剂沙库巴曲和AT1受体拮抗剂缬沙坦形成的盐复合物9。

03

心衰发生发展过程中NO-sGC-cGMP是

主要作用通路

尽管pGC与sGC均可催化cGMP生成从而介导心血管保护作用，但两种途径在生理病理条件下的表现存在显著差异。

Su等10在小鼠心肌细胞模型中对比了生理条件下sGC和pGC两种途径的效应差异，结果发现采用SNAP（NO供体）激活sGC后，cGMP浓度较基线水平显著增加达57%（p0.05），而采用CNP激活pGC后，cGMP浓度较基线水平仅增加12%（图2），提示生理条件下cGMP的生成主要依赖于NO-sGC-cGMP途径。

图2：SNAP与CNP刺激对cGMP浓度变化的影响

Agulló等11在大鼠缺血心肌模型中探索了病理条件下sGC和pGC介导的cGMP生成情况，结果发现模拟缺血2h后，依赖于pGC的cGMP合成减少了50%以上，但依赖于sGC的cGMP合成没有明显变化（图3），提示在缺血性心肌细胞中，cGMP的生成也主要依赖于NO-sGC-cGMP途径。

图3：缺血心肌细胞模型中依赖于sGC或pGC的cGMP浓度变化情况

在心衰患者中也发现相似的结果。Takahashi等12探索了慢性心衰急性加重住院患者血浆中ANP、BNP以及NO与cGMP的关系，结果发现在心衰急性加重时，cGMP的浓度与NO的浓度呈正相关（p0.01），与ANP或BNP的浓度无相关性，这一结果表明在心衰急性加重期，机体的调节作用可能主要依赖于NO-sGC-cGMP通路。

上述离体细胞实验、动物和人体的研究结果均表明，无论是在生理还是病理条件下，NO-sGC-cGMP通路可能是发挥靶器官保护作用的主要途径。

04

修复NO-sGC-cGMP通路，

Vericiguat临床获益理所当然

综上所述，NO-sGC-cGMP通路在心衰发生发展过程中起到了至关重要的作用。Vericiguat作为sGC激动剂，能够在NO相对或绝对不足时，直接和选择性地激动sGC，提高其活性及对NO的敏感性，恢复下游信号通路，以不依赖NO的方式增加cGMP生成（图4），降低左心室重塑、血管和心室僵硬、纤维化和肥大，进而改善心肌和血管功能13。

图4：Vericiguat在NO-sGC-cGMP通路中的

作用机制

年ACC/WCC在线公布的VICTORIA研究结果显示，Vericiguat能够显著降低HFrEF患者心衰住院和心血管死亡的复合终点风险，证实了Vericiguat在心衰患者中的有效性3。正是因为Vericigua独特的激动sGC-cGMP的作用机制，潜在的临床获益也就在情理之中了。

专家简介

刘治军教授

医院主任药师药理学博士

中国医药教育协会临床用药评价专业委员会常委、中国药理学会补益药药理专业委员会常委、北京药师协会药物治疗管理（MTM）委员会常委、北京医学会医疗事故鉴定专家《神经药理学报》编委、美国芝加哥UIC临床药师访问学者（年）、主编《药物相互作用基础与临床》（人卫第3版，）、主编《循证临床药物配伍》（人卫，）

参考文献

1.中华医学会心血管病学分会心力衰竭学组,中国医师协会心力衰竭专业委员会中华心血管病杂志编辑委员会.中国心力衰竭诊断和治疗指南[J].中华心血管病杂志,,46(10):.

2.ShenL,RamiresF,MartinezF,etal.ContemporaryCharacteristicsandOut

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