JV首次证明FNC能抑制多种肠道病毒

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医院张文艳与河南师范大学常俊标在病毒学期刊Journalofvirology联合发表文章《ThePyrimidineAnalogFNCPotentlyInhibitstheReplicationofMultipleEnteroviruses》。研究首次证明嘧啶类似物FNC有效抑制多种肠病毒的复制，并且已经进入临床II期试验。

人肠道病毒（EV）病原体会引起各种传染性疾病，例如手足口病、脑炎、心肌炎、肺炎和细支气管炎，这些严重威胁人类健康。但是，除了市场上的EV71疫苗外，没有有效的策略来预防和治疗其他EV病原体感染。所以，找到广谱抗人肠道病毒药物势在必行。

之前的研究表明核苷抑制剂FNC通过抑制DNA和RNA合成，能有效抑制丙型肝炎病毒（HCV）、人类免疫缺陷病毒（HIV）和乙型肝炎病毒（HBV）。所以作者首先测试了FNC和其他7种化学类似物的抗肠道病毒活性。实验结果表明FNC细胞毒性小，且能有效抑制EV71复制。

图1：（A）细胞毒性试验（B）8种药物

通过检测EV71的蛋白水平和RNA水平，进一步证明了FNC抑制EV71复制呈剂量依赖性。

图2：FNC抑制EV71呈剂量依赖性

接下来作者调查了是否FNC能有效抑制其他肠道病毒。实验结果表明FNC显著抑制柯萨奇病毒CA16(图3A)、CA6(图3B)、CVB3(图3C)和肠道病毒68（EVD68）(图3D)。上清中的病毒粒子和病毒滴度也被FNC抑制，且呈剂量依赖性。FNC的抗病毒特异性研究显示，FNC不能抑制呼吸道合胞病毒（RSV）和甲型H1N1流感病毒。

图3：FNC抑制其他肠道病毒呈剂量依赖性

FNC的抗病毒机制研究结果显示FNC能够有效抑制EV71、CA16、CV6、CVB3和EVD68正链RNA和负链RNA的合成。

RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）对RNA病毒复制至关重要，所以作者进一步探究是否FNC通过与RdRp结合而发挥的抗病毒活性？通过等温滴定量热法(ITC)实验技术发现FNC可以直接结合EV71的RdRp3Dpol，从而影响病毒正常复制。最后，小鼠实验结果证明FNC治疗显着改善了小鼠的临床表现和生存率，表明FNC有效保护了小鼠体内免受EV71和CA16的攻击。核酸检测小鼠脑、肺、脊柱骨骼肌和后肢肌肉，发现FNC完全抑制了脊柱骨骼肌和后肢肌肉中的病毒载量，也显著抑制了脑和肺的病毒载量。

总而言之，通过体外和体内实验，本文鉴定了FNC通过靶向RdRp功能有效抑制EV71和其他人类肠道病毒感染。另外，FNC作为抗HIV药物，已经进入II期临床试验，具有很好的安全性。FNC可以作为临床候选药物抑制人类肠道病毒是非常具有价值的，值得

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