宋治远心力衰竭患者血栓防治进展

心力衰竭是静脉血栓栓塞的主要危险因素之一，血流淤滞和高凝状态则是心衰患者发生静脉血栓栓塞的病理生理机制。由于心律失常和心力衰竭互为因果，心衰患者常合并各类心律失常疾病，如房颤、房扑等。对于这类患者，如何制定最适宜的抗栓方案目前尚存有一定的争议，临床上也开展了多个研究对此进行探寻。在中华医学会第二十一次全国心血管年会（CSC）上，医院心内科宋治远教授针对心力衰竭患者的血栓防治进展发表了精彩演讲。

心力衰竭与血栓栓塞

心衰是静脉血栓栓塞（VTE）的主要危险因素之一。早在年发表的SIRIUS研究就已证实，心衰门诊患者VTE发生率较非心衰患者增加3倍；另有多项研究结果证实，不住院的慢性心衰患者的VTE发生率约为4%~26%，且其心衰严重程度与VTE的发生存在明确的正相关性；LVEF＜20%的心衰患者发生VTE的风险增加38.3倍；急性心衰住院患者中VTE发病率更是高达15%~30%，且心衰的严重程度与VTE的发生率呈直线正相关性。

从纳入多项随机对照研究（SOLVD/SAVE/V-HeFTI/V-HeFTII/SCD-HeFT）的荟萃分析结果来看，VTE的年发生率约为1.5%~3.4%。其中，SOLVD队列研究结果显示，女性窦性心律心衰患者的VTE年发生率为2.4%，男性则为1.8%；多变量分析发现，较低的LVEF与女性VTE风险相关。SAVE试验研究结果则提示LVEF越低，患者卒中发生率越高；该研究预计随访5年，卒中率约为8.1%；LVEF＜28%的患者卒中风险将增加2倍；此外，LVEF每降低5%，卒中风险会相应地增加18%。

心衰患者血栓栓塞的主要形成机制为血流淤滞和高凝状态（图1），其抗栓治疗策略主要分为抗凝治疗与抗血小板治疗。由于心衰与心律失常互为因果，故心衰患者常常合并心律失常疾病。目前，心衰合并房颤患者行抗栓治疗已成共识，国内外指南对此均有推荐；但是窦性心律心衰患者是否需要进行抗凝治疗尚存在争议，如何权衡“血栓栓塞风险降低和出血风险增加”是其中的焦点问题。

图1.心衰患者血栓栓塞的形成机制

窦性心律心衰患者的抗栓治疗

年发表于新英格兰杂志的一项由美国NIH资助的多中心、双盲临床研究，纳入了来自11个国家、个中心的2,例LVEF降低的窦性心律患者，旨在比较使用华法林和阿司匹林治疗这类患者的临床结局差异；其主要复合终点为缺血性卒中、脑出血或任何原因导致的死亡。从随访结果来看，华法林组患者的主要复合终点事件发生率约为7.47次/患者年，阿司匹林组的则为7.93次/患者年，二者的主要复合终点事件结果无显著性差异（P=0.40）；Cox模型时变分析则显示，随着时间推移，华法林与阿司匹林相比，获益逐渐显示统计学差异，每年下降0.89倍（P=0.）；到第4年时达显著差异水平（P=0.04）（图2）；但从出血事件结果来看，华法林组患者的主要出血发生率却显著增加（华法林vs.阿司匹林：5.8%vs.2.7%）。因此，对于窦性心律合并LVEF降低的患者而言，华法林治疗与阿司匹林治疗的主要复合终点没有显著性差异；华法林降低缺血性卒中风险的获益被大出血风险的增加所抵消。

图2.Cox模型时变分析结果

年发表于CirculationHeartFailure杂志的一项荟萃分析显示，与阿司匹林相比，华法林可显著降低卒中、缺血性卒中发生率，但大出血发生率相应地明显增加（图3）。因此，从该项分析结果来看，与阿司匹林相比，华法林在预防窦性心律心衰患者的卒中和死亡方面没有获益，却会增加大出血风险；在这些患者中使用华法林是不合理的。

图3.华法林与阿司匹林对窦性心律心衰患者主要、次要终点的影响

心衰合并房颤患者的抗栓治疗

相较于非房颤患者，心衰伴房颤患者的房颤相关卒中致残率大约增加74%、死亡率增高%、复发率增高61%。因此，这类患者的临床预后效果相对较差。年发表于Stroke杂志的ACTIVE-W研究是一项随机、双盲、对照试验，旨在比较氯吡格雷+阿司匹林与华法林相比预防血管事件的非劣效性；其主要终点包括首次发生卒中、全身性栓塞、心梗或血管性死亡。从随访结果看，华法林用于预防房颤相关性卒中的疗效显著优于双联抗血小板治疗（阿司匹林+氯吡格雷）；但华法林的大出血风险与双联抗血小板治疗相当（阿司匹林+氯吡格雷），无统计学差异。因此，这一研究结果表明，心衰合并房颤患者行抗凝治疗的效果优于抗血小板治疗。

新型口服抗凝药的应用

多项临床研究针对新型口服抗凝药用于心衰患者后的临床获益进行了研究。COMMANDERHF研究是一项评估窦性心律的冠心病心衰患者服用利伐沙班进行抗凝治疗后临床获益的国际多中心随机、双盲、安慰剂对照研究，共计纳入5,例LVEF≤40%的冠心病、慢性心衰、BNP水平升高且无房颤病史、因心衰恶化住院患者，并随机分为利伐沙班组（2.5mg，bid）和安慰剂对照组；其主要疗效终点为全因死亡、心肌梗死或卒中，关键安全性终点为致命性出血或关键部位的潜在致残性出血。从随访结果来看，二者主要终点事件无显著差异，对于窦性心律的冠心病合并心衰患者而言，小剂量利伐沙班并未带来明显获益。

另一项在年发表于新英格兰杂志的大型国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验（MARINER研究）评估了患者出院后口服利伐沙班预防VTE的安全性和有效性。其主要终点结果显示，利伐沙班治疗组和安慰剂组在45天内复合终点（症状性VTE和VTE相关死亡）发生率无显著差异（P=0.）；次要终点结果则显示，利伐沙班组症状性VTE发生率较安慰剂组明显降低（P=0.），利伐沙班组任何原因引发的症状性VTE和死亡发生率较安慰剂组明显降低（P=0.）（图4）。

图4.利伐沙班治疗组与安慰剂组45天内次要临床终点结果

COMPASS研究是一项多中心、双盲、随机对照试验，旨在评估利伐沙班联合或不联合阿司匹林治疗心衰和慢性冠状动脉或外周动脉疾病的结果差异，其主要终点为心血管死亡、卒中或心肌梗死，主要安全性终点为国际血栓与止血学会（ISTH）的主要出血标准。研究结果显示，有心衰史患者比无心衰史患者的心血管死亡率、心肌梗死、卒中及总死亡率更高，且利伐沙班+阿司匹林优于单用阿司匹林。年发表于AmericanJournalofTherapeutics杂志的一项研究根据美国FDA不良事件报告系统（FAERS）数据库所收集的数据，评估了使用华法林或NOACs治疗伴和不伴心衰患者的全因死亡率、心肌梗死发生率和卒中发生率差异。整体研究结果显示，华法林组任何不良事件（全因死亡率、心肌梗死、卒中、缺血性卒中）风险均显著高于NOACs各组（P＜0.）；华法林组的总事件发生率也同样显著高于NOACs各组（P＜0.）。

小结

心衰患者的血栓栓塞危险性较高，易发生VTE事件；其中，窦性心律慢性心衰患者口服抗凝药治疗可减少血栓事件发生，但同时也会增加出血风险，因此临床医师在制定治疗方案时应理性考虑是否行抗凝治疗；心衰合并房颤患者的抗凝治疗临床获益明显，国内外房颤及心衰管理指南对其均有推荐，临床医师应遵循指南推荐，合理制定用药方案。

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