免疫相关不良反应,你真的了解吗

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随着PD1、PD-L1单抗为代表的免疫治疗药物接连获批上市及应用，越来越多的患者从中获益，与传统放化疗不同，免疫药物是激发患者自身的免疫细胞来杀伤肿瘤，故整体不良反应较为温和。然而，是药三分毒，由于体内激活的T细胞攻击力增强，在某些意外的情况下，也可能会攻击自身组织细胞，造成内分泌、肠炎、肺炎、肝炎、心肌炎等一系列自身免疫性炎症。今天，就让小编给大家解读一下免疫相关不良反应吧！

什么是免疫相关不良反应（irAES）？

irAES是由调节T细胞活性所导致的免疫激活，可引起免疫相关的不良反应，从而引起相应器官的相关症状。其发生机制可能与免疫检查点通路维持人体免疫稳态的作用被破坏相关，尚未完全明确，可能包括：

（1）T细胞激活：提高T细胞活性，在攻击肿瘤细胞的同时也会对正常组织造成损伤，如CTLA-4在免疫应答的早期阶段即起重要的作用，irAES往往会更加严重。

（2）体液免疫：ICIs也可能通过对体液免疫的调节，导致irAES的发生，如帕博利珠单抗（NSCLC）治疗伴甲状腺功能异常者的血液里，80%检测到了抗甲状腺抗体。

（3）抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）：ICIs蛋白构型设计上某些结构可以与免疫效应细胞上的同源受体结合，并诱导ADCC导致肿瘤细胞降解，输注反应的几率较高。

（4）细胞因子异常：白细胞介素-17水平升高与结肠炎相关，如CTLA-4单抗与正常组织表达的CTLA-4直接结合，增强补体介导的炎症，导致下垂体炎。

常见免疫检查点抑制剂（ICIs）有哪些?

目前临床上用的比较多的免疫抑制剂有：

（1）激素类：这是一类广谱的免疫抑制剂，抑制人体的细胞免疫和体液免疫，常用的有口服类药物醋酸泼尼松片，静脉的有甲强龙，注意用药期间高血糖、高血压、骨质疏松、溃疡等副作用。

（2）细胞毒类药物：可以抑制T细胞的增殖，常见的药物有霉酚酸酯类，还有甲氨蝶呤、环磷酰胺，但是后两种副作用比较大，一般会在关节炎、肾损伤的时候使用，常见的不良反应有骨髓抑制，诱发感染。

（3）钙调磷酸酶抑制剂：主要是抑制T细胞活化因子IL-2，使T细胞功能丧失，这类药物相对来说副作用比较小，但是需要检测药物浓度。医院检测不了药物浓度，也就限制了这些药物的使用。

（4）生物制剂类：直接抑制细胞因子和整合素，有英夫利西单抗抑制TNF-a,新型药物维多珠单抗，抑制整合素受体，抑制免疫细胞活性，因为肠道粘膜炎症的时候，免疫细胞异常活跃，分泌的细胞因子增多,导致肠粘膜炎症损伤，所以如果免疫相关性肠炎应用激素于不好，可以首先考虑联合这类药物。

还有一类是直接抑制T细胞的抗体，常用的有抗胸腺细胞球蛋白，直接抑制胸腺产生的T细胞，抑制免疫作用很强，一般只用于不易控制、比较凶险的不良反应，比如心肌炎。

ICIs会引起哪些irAES?

ICIs治疗可能引起一系列irAES，这些irAES可累及眼、呼吸道、心血管、消化道、肝脏、内分泌、生殖、皮肤、神经、血液、骨骼肌肉等多个系统。大多数是轻至中度的，偶尔会发生危及生命的irAES，皮肤、肠、内分泌、肺和肌肉骨骼、相对常见，心血管血液、肾脏、神经和眼部副作用也可发生，但相对少见。

比较少见的一些不良反应：

（1）免疫相关性心肌炎：致死率比较高，表现为胸闷、胸痛、活动时呼吸困难以及下肢水肿。一定要早发现早干预。

（2）胰腺损伤：可表现为淀粉酶、脂肪酶升高，还可能有腹部疼痛的症状。

（3）眼部损伤：表现为视物模糊、异物征。

（4）神经系统损伤：有中枢神经系统损伤脑炎、脑膜炎、脊髓炎。周围神经病变，表现为感觉异常，手套感、袜子感等。

（5）重症肌无力：双眼睑下垂，看东西双影、肌无力、喝水呛咳等。

ICIs引起的irAES特点？

（1）与化疗相比，整体发生率较低，耐受性良好。

（2）大部分是可逆的。

（3）在不同的系统缓解时间不同，可能存在延迟发作。

（4）CTLA-4抑制剂和PD-1/PDL-1抑制剂毒性谱不同，PD-1/PDL-1整体发生率低。

（5）中国人群报道较少，但总体安全。

易发生irAES的人群？

患者使用肿瘤免疫检查点抑制剂后，如果出现一些普通的、常见的副作用，如皮疹、甲亢、甲减等，就要格外注意观察和排除是不是还合并其他复杂的、可能致命的副作用。一般而言，副作用是全身多器官累及的，某一地方出了问题，很可能其他地方也会出现。

PD-1/PD-L1单抗导致的致死性副作用发生率大约是0.3%～0.4%，CTLA-4抗体导致的致死性副作用发生率大约是1.08%，而CTLA-4抗体联合PD-1抗体导致的致死性副作用发生率大约是1.23%，提示PD-1/PD-L1单抗更加安全，而双免疫联合治疗危险性较高。

irAES一般处理原则？

免疫治疗的不良反应也需要分级，通过临床表现和指标进行分级来判断这些不良反应的严重程度。irAES一般临床分为4级。一般1-2级的irAES是比较轻度的，如果到了3-4级就属于重度。首先1、2级的时候一般不需要住院处理，对于3、4级就需要住院处理，这是总体原则。irAES一般处理原则为：（1）出现轻度毒性：无需住院，继续使用，不推荐激素和免疫抑制剂。是否一定要停免疫治疗，需要根据患者具体的不良反应的器官和程度来看，可以观察一段时间，也可以暂停一段时间，恢复了再用。（2）出现中度毒性：无需住院，暂停使用，局部使用糖皮质激素，或全身使用糖皮质激素（口服泼尼松、0.5-1mg/kg/d甲基泼尼松龙），具体给药形式可能需根据患者具体的免疫反应和他的器官表现而定。（3）出现重度毒性：需住院治疗，停用，基于患者风险/获益讨论是否继续治疗，全身使用糖皮质激素治疗（口服泼尼松或静脉使用1-2mg/kg/d甲基泼尼松龙）。（4）出现危及生命的毒性：住院治疗，考虑收入ICU治疗。永久停用，全身使用糖皮质激素治疗（静脉使用泼尼松1-2mg/kg/d甲基泼尼松龙，连续3天），若症状缓解逐渐减量至1mg/kg/d维持，后逐步减量，6周左右减至停药。目前，PD1/PD-L1药物在国内临床应用日渐广泛，药物的毒副管理成为每一位临床医生必修科目。免疫药物与传统放、化疗的直接杀伤不同，依靠激发自身的免疫细胞杀伤肿瘤，3～4级的不良反应维持在10%左右，相比化疗的40%以上，整体不良反应较为温和，且以乏力、皮疹、消化道反应为主。但是，免疫治疗也存在一些特殊的不良作用，一旦忽视，也会出现严重不良后果，需要引起医生和患者重视。参考文献

1.《CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》

2.《CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》

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