POSITIVE研究伊伐布雷定优化心衰心

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心率在心衰发生发展的全过程中起着重要作用。心率持续增快易导致心衰症状加重，远期预后不良。GWTG心衰注册研究显示，心率每增加10次/分，0天死亡风险增加0%1。高静息心率既是心衰进展的危险因素，也是干预的靶点。控制心率可以说是改善心衰患者临床症状、生活质量和心功能的关键。作为单纯降低心率的药物，伊伐布雷定于年4月在中国获批应用于慢性心衰，伊伐布雷定上市后的药物疗效和安全性监测也随之开展。POSITIVE研究是一项中国人群大规模真实世界研究，也是亚洲首个最大样本量的有关伊伐布雷定的心衰领域真实世界研究。该研究正式回答了关于药物疗效和安全性的问题，具体阐述了伊伐布雷定会为心衰患者带来哪些临床获益。5月0日，第十四届东方心脏病学会议（OCC）正式召开，当天下午两点医院的周京敏教授对POSITIVE研究期中分析结果进行了解读。POSITIVE研究纳入筛选人群例，例进入全分析集，入组后接受伊伐布雷定治疗，然后在1个月和6个月时进行随访，本研究对截至年10月1日的患者数据进行期中分析。通过监测接受伊伐布雷定治疗后患者的心率变化，评估在慢性心衰患者中应用该药的疗效、安全性和耐受性，以及应用伊伐布雷定对患者临床症状、心功能及生活质量的改善作用。

研究方法和患者基线特征

该研究纳入年龄≥18岁的慢性心衰患者，关键纳入标准包括窦性心律、入组前12导联心电图测得静息心率≥75次/分患者；伴有心脏收缩功能障碍的慢性心衰患者；NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ级患者；已接受包括β受体阻滞剂在内的心衰标准治疗或经β受体阻滞剂治疗不耐受的患者。患者平均年龄54.9±15.0岁，平均心率88.9±12.4次/分，55.7%的患者心率波动在80~次/分范围内，左室射血分数0.9±7.2%；心衰的主要病因为扩张型心肌病（45.6%）和冠心病（6.2%）；在症状方面，8.1%的患者存在呼吸困难，78.8%的患者有乏力症状；在药物使用方面，9.2%的患者使用ACEI，26.1%使用ARB，85.%使用β受体阻滞剂，88.5%使用醛固酮受体拮抗剂。对所有符合伊伐布雷定应用指征的患者给予伊伐布雷定治疗后，在1个月和6个月时，对例（84.6%）和例（68.5%）合格患者进行了随访和分析，记录治疗方案，收集临床特征和安全性资料，包括症状、体征、实验室检查、心功能评估、生活质量问卷调查（KCCQ问卷）、安全性事件等。

研究结果

在心率方面，心衰患者1个月和6个月时（心电图）心率相对基线的变化分别降低1.2[95%CI(11.2,15.2)]次/分和14.5[95%CI(11.8,17.2)]次/分，各随访心率较基线变化均具有显著性统计学差异（P0.）（如图1）。图1患者基线、1个月、6个月心率在症状和生活质量方面，心衰患者1个月和6个月时的KCCQ问卷的临床症状得分和生活质量总得分情况均较基线增高，且差异均具有统计学意义（P0.）（如图2）。图2患者基线、1个月、6个月临床症状和生活质量评分在心功能方面，伊伐布雷定治疗1个月和6个月时患者NYHA心功能分级呈显著改善趋势，治疗前后差异具有统计学意义（P0.）。11例患者1个月时NYHA分级改善至少1级，例患者6个月时NYHA分级改善至少1级（如图）；1个月和6个月时LVEF较基线也有改善（5%、41%vs1%）；心衰标志物BNP和NT-proBNP均较基线水平降低。图患者基线、1个月、6个月NYHA心功能分级变化在安全性方面，总体有例（1.%）患者观察到治疗后出现的不良事件，有44例（6.7%）患者报告了与研究药物相关的治疗后出现的不良事件，发生频率最高的是光幻视（0.9%）和心动过缓（0.9%），不良事件发生频率较低且无严重不良事件出现，与说明书描述的不良事件基本一致。POSITIVE研究期中分析证实，在标准临床治疗方案背景下应用伊伐布雷定，可有效降低中国心衰患者的心率，改善患者症状、心功能和生活质量，且安全性和耐受性良好。

研究讨论

01

改善症状和生活质量是心衰管理的重要目标，为患者带来更好的预后

《中国心力衰竭诊断和治疗指南》强调，改善临床症状和生活质量是慢性HFrEF治疗目标之一2。《ESC急性与慢性心力衰竭诊断和治疗指南》指出，心衰患者的治疗目的是改善其临床状态、心功能和生活质量，预防住院并降低死亡率。既往研究提示，心衰患者的临床症状和生活质量改善，可为患者带来更好的预后。PROTECT研究显示，急性心衰住院患者早期呼吸困难症状的改善可降低60天死亡风险4。ESCAPE研究表明，生活质量改善的晚期心衰患者6个月无事件生存率更高5。

02

多项研究证实伊伐布雷定可改善患者症状及生活质量

伊伐布雷定中国上市后研究POSITIVE期中分析显示伊伐布雷定可改善患者症状和生活质量。此外，其他国家上市后的多项研究同样显示伊伐布雷定可有效改善心衰患者的症状和生活质量（如图4）。图4其他国家伊伐布雷定上市后研究德国INTENSIFY研究证实，早期联合伊伐布雷定，可改善患者的心衰症状及生活质量。研究表明，与基线相比，治疗4个月后LVEF≤5％（26.6%vs17.4%）及有心衰失代偿临床表现（22.7%vs5.4%）的患者比例均下降，EQ-5D生活质量评分提高6。德国RELIf-CHF研究显示，随访12个月时，伊伐布雷定可显著改善患者症状及生活质量，47%的基线有症状患者后续随访时症状消失，患者的EQ-5D和VAS评分也有所改善7。英国LIVE:LIFE研究同样显示，伊伐布雷定治疗的患者MLWHFQ（明尼苏达心力衰竭生活质量表）总评分显著改善（降低9分，P0.0）8。

0

伊伐布雷定是如何降低心率、改善心衰症状及生活质量的？

伊伐布雷定可选择性阻滞If通道（控制窦房结节律最主要的电流）离子流，减慢心肌细胞自动除极的时间，降低窦房结的自律性，减慢窦性心率，其作用具有基础心率依赖性，无负性肌力作用。减慢心率可延长心室舒张期充盈时间，显著增加心室容量，从而增加每搏输出量。此外，伊伐布雷定对血压、心电传导、糖脂代谢均无影响9-11。结论

心率增快是心衰患者预后不良预测因子，既往SHIFT研究提示伊伐布雷定不仅能显著降低心衰患者心率，而且具有改善其远期预后的价值12。伊伐布雷定可有效抑制心脏起搏电流，具有减慢心率作用，增加每搏输出量，减少心肌耗氧量，进而改善患者心功能。

在OCC公布的POSITIVE研究期中分析结果证实，在金三角（ACEI/ARB、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂）治疗方案背景下应用伊伐布雷定，可有效降低中国心衰患者的心率，改善患者症状、生活质量和心功能，且安全性和耐受性良好。既往随机对照试验结论在POSITIVE真实世界研究中得到了进一步验证，为伊伐布雷定在中国心衰患者人群中的应用提供了强有力的证据支持。

参考文献：

1.WarrenKLaskey,etal.JAmHeartAssoc.Apr22;4(4).pii:e626.

2.中华医学会心血管病学分会,等.中华心血管病杂志.;46(10):-.

.PiotrPonikowski,etal.EurJHeartFail.Aug;18(8):-.

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5.DEBRAK.MOSER,etal.JCardFail.Nov;15(9):76-9.

6.ChristianZugck,etal.AdvTher.Sep;1(9):-74.

7.C.Zugck,etal.IntJCardiol.Aug1;:-.

8.D.Zachariah,etal.IntJCardiol.;:1–18.

9.AnnalisaBucchi,etal.JGenPhysiol.Jul;(1):1-1.

10.CatherineThollon,etal.BrJPharmacol.May;(1):7-42.

11.黄峻.慢性心衰药物治疗进展：新药的评价和思考.心脏病学实践.人民卫生出版社..

12.KarlSwedberg,etal.Lancet;76:–85.

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