心衰治疗突破瓶颈,ARNI由治到防未来可

ARNI原研药具有独特的共晶体结构专利，具有代谢特性更优的药动特性,正向射血分数保留及心梗后心衰预防的全心衰病程管理进发,由治到防，助力心血管死亡率拐点早日到来。

长久以来，心力衰竭治疗的“金三角”——血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）、β受体阻滞剂与醛固酮拮抗剂独占鳌头。

然而近年来，多项大型临床研究数据相继证实了新型药物血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）在心衰治疗中疗效的优越性。心衰的药物治疗在经历了数十年的沉寂后，终于在近年获得了突破。由于疫情特殊时期，年5月28日，东方心脏病学会议（OCC）首次采用线上模式召开，一场心衰领域的“云上东方”学术盛宴如期到来。会上，复旦大学药理学院程能能教授从药学角度讲述数十年以来心衰药物治疗方案的历史变迁。

▎停滞：神经体液抑制治疗亟待突破天花板

上世纪70年代以前，人们普遍认为心衰是心肌收缩力减弱的结果，治疗核心是以洋地黄类药物为代表的强心药物及利尿剂。~年间，学界认为血液动力学变化是心衰治疗的关键，血管扩张剂和非洋地黄类正性肌力药物因而走上心衰治疗的历史舞台。程能能教授指出：“90年代以后，通过对心衰的生理病理学的深入，我们才开始认识到神经内分泌的过度代偿、交感神经和RAAS系统的过度激活造成了心室重塑，相应的心衰治疗也逐渐转换为神经内分泌拮抗剂。”也就是由ACEI、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂为主的心衰治疗“金三角”。在引入金三角治疗方案后，慢性心衰患者的生存率有所提高，但即便如此，患者的死亡率仍处于高水平——约50%的患者在诊断后5年内死亡。心衰的神经体液治疗方案似已触及了天花板，优化治疗路在何方？▎突破：利钠肽系统及其用于心衰治疗的研发历程早在上世纪70年代，脑啡肽酶（NEP）即被发现，其可降解利钠肽在内的多种肽类，发挥多种重要生理作用，对心衰治疗也有益处。然而，针对NEP靶点药物的研发并非一帆风顺，坎沙曲和依卡曲尔先后折戟沉沙，其原因为何？研究者认为应与NEP有多种底物，且发挥了相反的生物学作用，其水平变化抵消了NEP被强化的有益作用有关，血管紧张素Ⅱ水平升高即为其中之一。此后，研究者又开发了针对NEP和血管紧张素转换酶靶点的药物——奥马曲拉，结果仍然不理想，显示出了严重的血管性水肿问题，推测可能与药物同时抑制了三种降解缓激肽的关键酶有关。这提示了人们，若要成功开发一种针对NEP靶点的心衰药物，可能需要与其他肾素血管紧张素系统阻断剂联用，以达到取长补短，共同作用的目的。程能能教授认为：“临床上，当病人不能耐受血管紧张素转化酶时，很自然的选择就是用ARB。而将这个思路转移到NEP靶点药物的开发上，也就诞生了ARNI。”▎优化：ARNI独特双重作用机制，成就治疗新基石兜兜转转，在进入21世纪时，针对NEP靶点的心衰药物研发才又一次获得了突破。此次研究者将目光聚焦于一种新型盐复合物——沙库巴曲缬沙坦，药物由沙库巴曲与缬沙坦两种成分以1：1摩尔比例结合而成，通过沙库巴曲的代谢产物LBQ抑制脑啡肽酶，同时通过缬沙坦阻断血管紧张素ⅡAT1受体。这使得沙库巴曲缬沙坦具有独特的双重作用机制，抑制肾素血管紧张素系统并调节利钠肽系统，改善心肌重构。程能能教授赞叹道：“这样的双重机制，经过基础研究和临床研究，为心衰治疗带来了真真切切的突破。”从药学角度而言，沙库巴曲缬沙坦的共结晶体专利时使其具有代谢特性更优的药动特性，主要表现为：

迅速吸收，分解为沙库巴曲和缬沙坦；

各组分与血浆蛋白高度结合，组织分布率高；

各组分较少经肝细胞色素P酶（CYP）酶系代谢，对CYP同工酶活性也无明显影响；

血浆清除率较高，沙库巴曲大部分经尿液排出（主要为LBQ），缬沙坦则主要经粪便排出。

里程碑式的PARADIGM-HF研究已证实，与传统心衰治疗“金三角”之一——依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦可使心衰患者心血管死亡或心衰住院风险显著降低20%、心血管死亡风险显著降低20%、心衰住院风险也显著降低21%。

此后公布的PARAGON-HF研究两大预设亚组则提示，应用沙库巴曲缬沙坦治疗后，女性心衰患者主要心血管事件风险降低27%，射血分数57%心衰患者主要心血管事件风险降低22%，为女性群体和射血分数保留心衰患者的治疗带来了曙光。

此外，PARADISE-MI研究的结果则将沙库巴曲缬沙坦的使用范围拓宽至心衰预防领域，其结果提示，应用此药物可降低心肌梗死后高危患者的心衰风险，减少主要心血管事件风险。

基于PARADIGM-HF夯实的循证依据，沙库巴曲缬沙坦获得了多个国际权威心衰指南I类推荐。

随着研究的不断进展，沙库巴曲缬沙坦的适应证正向射血分数保留心衰、心肌梗死后高危心衰风险等全心衰病程管理拓展，由治到防，助力心血管死亡率拐点早日到来。

专家简介

程能能教授

医学博士,临床药理学教授、博士生导师，复旦大学药学院药理学系（前）主任。担任《中国临床药学杂志》执行主编、中国药理学会常务理事、上海药理学会常务理事、上海市临床药理学专业委员会主任委员、复旦大学教学名师，国家级精品课程《药理学》主讲教授。中华医学会与上海市医学会医疗事故技术鉴定专家、《中国临床药理学与治疗学杂志》、《中国药物警戒杂志》、《中华医药百科全书》(临床药学分册)编委。研究方向：药物的临床定量评价，药物不良反应研究。预览时标签不可点

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