二甲双胍是心衰患者绝对禁忌吗下应

医院内分泌科　李乐乐窦京涛

几乎所有类型的大血管病变均可引起心力衰竭。糖尿病患者心力衰竭主要由其心血管并发症引起，而导致心血管并发症的机制不仅包括传统的危险因素，如高龄、高血糖、血脂紊乱、高血压、吸烟和肥胖等，还包括高胰岛素血症和胰岛素抵抗、内皮细胞功能受损、纤溶系统异常、氧化应激反应增强、慢性炎症因子和细胞因子增高等非传统危险因素。此外，糖尿病心肌病(DCM)也可以发展为心力衰竭。目前认为糖尿病心肌病是一种发病不依赖于高血压、冠状动脉疾病和其他心脏疾病的原发性疾病，可能是由于糖脂代谢异常导致心肌细胞内钙稳态失衡、肾素-血管紧张素系统(RAS)激活和氧化应激，最终导致心室重塑而易发生心衰[10]。近年来越来越多的研究发现，二甲双胍具有降糖作用以外的心血管保护作用，这种保护作用的具体机制仍不明确，它可能通过减少上述心血管事件的危险因素而达到心血管保护作用，从而延缓心衰的进展。具体机制探讨如下。

1.二甲双胍抗高血糖及减轻体重作用

高血糖时，血红蛋白与葡萄糖结合成糖化血红蛋白(HbA1c)。UKPDS研究结果表明，HbA1c的平均值是一个预测心血管事件的指标。同时，糖尿病患者的“高糖毒性”也是导致心血管事件的一个重要因素。二甲双胍应用于临床已有半个世纪，其降糖效果确切(具体机制如前所述，此处不再赘述)，可以有效降低HbA1c，减轻高糖毒性，减轻心血管疾病的发生风险。肥胖是指由遗传和环境因素共同作用下引起体重增加，体内脂肪堆积和(或)分布异常。糖尿病患者中肥胖占绝大多数，尤其是中心性肥胖。而中心性肥胖和高胰岛素血症、胰岛素抵抗、脂代谢紊乱等各种心血管危险因素相关联。二甲双胍可以抑制食欲进而有效控制体重。因此，糖尿病肥胖患者推荐尽早应用二甲双胍，减轻体重，从而延缓心衰的进展。

2.二甲双胍改善脂代谢及降低血压作用

国内外研究表明，二甲双胍可抑制脂肪分解，降低甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)，升高高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)水平，改善糖脂代谢紊乱[19,20]。其中HDL-C降低、LDL-C升高是心血管事件的独立危险因素。因此，二甲双胍可能通过改善血脂紊乱而降低心血管事件的发病风险。糖尿病患者大多会有血压升高，而血压升高导致心室射血时后负荷过重，为克服增高的阻力，心室肌代偿性肥厚以保证射血量。持久的压力负荷(后负荷)过重，心肌必然发生结构和功能改变而终致失代偿，心室排血量下降，进而导致心衰。

近年来的研究发现，二甲双胍有降低血压的作用，其机制可能与减轻体重、改善胰岛素抵抗等有关。但有部分学者认为二甲双胍本身没有降压作用，而是协同降压药增加降压效果。王建华等研究发现[21]，降压药合并二甲双胍治疗组较单用降压药组血压、血脂和体重下降更明显，提示高血压患者降压治疗的同时加用二甲双胍，在改善脂代谢的同时可取得良好的协同降压效果。无论是二甲双胍本身的降压作用，还是协同降压药取得的良好降压效果，其结果都是使血压得到良好控制。而血压的有效控制是预防心衰进展的关键。

3.二甲双胍改善高胰岛素血症与胰岛素抵抗

胰岛素抵抗(IR)是指机体对一定量(一定浓度)胰岛素的生物效应减低，主要指机体胰岛素介导的葡萄糖摄取和代谢能力减低，包括胰岛素的敏感性下降和反应性下降。2型糖尿病患者大多有高胰岛素血症和胰岛素抵抗，此二者又可促进心衰的发展，其机制[22]主要为：

①激活RAAS系统。RAAS被激活后，血管紧张素Ⅱ及醛固酮分泌增加使心肌、血管平滑肌、血管内皮细胞等发生一系列变化，称之为细胞和组织的重塑，加重心肌损伤和心功能的恶化，后者又进一步激活神经体液机制，如此形成恶性循环，使病情日趋恶化，逐步发展为心衰；

②IR使心肌能量不足而发生进行性纤维化和心肌细胞存活数量的减少，引起或加重心衰；

③高胰岛素血症可损害内皮依赖性血管舒张功能，导致外周组织缺氧加重和心脏后负荷进一步加重；

④高胰岛素血症使总外周阻力增加，加重心脏后负荷，使水、钠重吸收增加而加重前负荷；

⑤持续的高胰岛素血症可刺激瘦素的释放，而瘦素与心力衰竭呈正相关[10]。可见IR和高胰岛素血症是糖尿病和心衰患者共同的病生理学基础。IR治疗的原则是增加机体对胰岛素的敏感性。

二甲双胍作为一种胰岛素增敏剂，可以减轻IR，降低血浆胰岛素水平。主要机制为：通过抑制细胞线粒体呼吸链复合体-1，使ATP减少，激活AMPK，进而增加外周葡萄糖的摄取、增加胰岛素敏感性和增加脂肪酸氧化，进而改善胰岛素抵抗[23]；此外，二甲双胍还能上调胰岛素受体数目，增加胰岛素与靶器官受体的亲和力并加强受体后作用，增强胰岛素敏感性。由此可见，二甲双胍可通过多种机制改善IR，延缓心衰的进展。

4.二甲双胍改善内皮细胞功能

血管内皮是一个复杂的内分泌器官，它对于动脉硬化的发生起到“第一道防线”的生理防御作用。近年来大量研究表明，内皮细胞功能异常在糖尿病前期就已经存在，随着血糖升高，患者内皮细胞功能受损逐渐加重，使动脉硬化的病理改变不断恶化，最终导致心血管事件的发生。体内外研究均证实，二甲双胍可增加内皮一氧化氮合酶(NOS)的磷酸化及其表达，从而增加血浆—氧化氮水平及降低全身血管阻力，起到改善内皮功能的作用[24]。此外，二甲双胍降糖作用确切，遏制了高糖毒性引起的内皮损伤。二甲双胍通过改善内皮细胞功能阻止了心血管事件的进展。

5.二甲双胍改善纤溶凝血系统的稳定性

纤维蛋白溶解系统的稳定代表着纤溶酶原激活物(t-PA)与其抑制物(PAI-1)之间的平衡。过度的抑制纤溶将会导致凝血和血栓的形成(心衰的重要过程)。糖尿病患者存在着纤溶、凝血机制异常，其中最重要的归结于改变了t-PA与PAI-1之间的平衡。胰岛素、前胰岛素、VLDL-C及各种细胞因子均可调节PAI-1的合成和释放。当存在高胰岛素血症、高血糖及胰岛素抵抗，患者血FFA升高时，肝脏合成PAI-1增多，PAI-1的含量和活性增高导致纤溶受到抑制，从而促进糖尿病患者高凝、低纤溶活性和高血黏度的发生和发展。糖尿病患者的凝血异常还包括血浆纤维蛋白原、Ⅴ因子、Ⅱ因子和Ⅶ因子的改变。二甲双胍可溶解纤维蛋白，抑制PAI-1，减少血小板的黏附、聚集，减少纤维斑块的孔径，这为阻止血栓形成提供了重要依据[23]。另外，还可以通过降低vonWillbrand因子、可溶性血管细胞黏附因子-1、可溶性E-选择素、纤溶酶原激活物抑制剂等来改善纤溶凝血系统的稳定性[25]。

6.二甲双胍的抗炎作用

大量研究发现，许多炎症因子与糖尿病及其并发症有一定关联。糖尿病其实也是一种慢性炎症性疾病。各种心血管事件均伴随着机体的慢性炎症状态，炎症参与其发生和发展。备受







































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