一文读懂黑色素瘤免疫治疗和ldqu
黑色素瘤是临床上较为常见的恶性肿瘤之一。相比欧美国家，我国黑色素瘤的发病率较低，但近年来呈现快速增长的趋势，加之我国人口基数大，因此我国黑色素瘤患者总体数量并不少。晚期黑色素瘤治疗棘手，生存期短，既往化疗的有效率不到10%。近年来，随着对黑色素瘤生物学特点的深入了解和药物治疗的飞速发展，黑色素瘤患者的治疗效果和生存时间得到极大改善。其中，分子靶向药物对于特定靶点的黑色素瘤具有较强的针对性与有效性，如达拉非尼+曲美替尼（D+T）双靶治疗的有效率高达69%，且患者的生存期和生活质量均得到明显改善。另外，免疫检查点抑制剂（ICIs）的疗效也逐步得到验证。这些新的药物均使黑色素瘤治疗格局发生了翻天覆地的变化。然而，“是药三分毒”，无论是靶向药物抑或免疫药物，对不良反应的认知和处理均不可忽视。提高临床医师对于靶向治疗和免疫治疗相关不良反应的管理水平，将有助于保障患者更安全地接受治疗，减轻对生活质量的不良影响，使患者有更多的机会从治疗中长期获益。基于此，本文将对黑色素瘤靶向治疗和免疫治疗中常见和重要器官不良反应的认知和管理作一综述。
王锋教授
医院全军肿瘤中心
本文作者
CSCO肝癌专家委员会秘书
CSCO黑色素瘤专家委员会常务委员
CSCO肿瘤心脏病学专家委员会委员
CSCO放射介入治疗专家委员会委员
CSCO青年专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会青委会委员
江苏省癌症康复与姑息治疗委员会委员
江苏省免疫学会肿瘤免疫专业委员会委员
CSCO肝癌、黑色素瘤诊疗指南执笔人
~中国临床肿瘤学黑色素瘤年度研究进展编写组组长
主要从事肝癌、黑色素瘤、肺癌等恶性肿瘤的化疗、靶向和免疫治疗，曾参加国际、国内多中心临床研究余项
ICIs相关毒性的管理
近年来，肿瘤的免疫治疗备受瞩目，免疫治疗改变了包括黑色素瘤在内的多种实体瘤以及霍奇金淋巴瘤的预后。其中最成功的治疗方法之一当属ICIs，目前研究主要针对细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4），程序性死亡受体1（PD-1）/程序性死亡配体1（PD-L1）这2个免疫检查点通路。
ICIs相关毒性包括免疫相关的不良事件（irAEs）和输注反应，也包括可能发生的脱靶反应。irAEs的发生机制尚不十分清楚，研究表明，irAEs可能与T细胞、自身抗体和炎症性细胞因子有关。免疫治疗之前，首先要针对患者的具体情况和基础疾病背景，作免疫治疗的风险评估。同时要告知患者及其家属，在治疗过程中可能出现的免疫毒性和常见表现。基线的相关检测和治疗中、治疗后的随访监测，将有助于irAEs的早期发现和早期诊断。一旦确诊为irAEs，应根据不同的分级及时采取相应处理措施，以最大程度降低不良反应造成的影响。
irAEs大多发生在治疗的最初几周至几个月内，但也可能发生在治疗的任何时期，甚至在药物治疗结束后的数月。任何器官都可能受累，最常见的是皮肤和胃肠道，此外还有肝脏毒性、肺毒性（肺炎）、骨骼肌毒性以及一些少见毒性，如神经毒性、血液毒性、心脏毒性、眼毒性等。对于轻度irAEs，通常给予对症支持、口服皮质类固醇激素治疗，而中重度的irAEs，则需暂停ICI治疗，静脉应用皮质类固醇激素。由于irAEs可累及全身各个系统，症状大多为非特异性，容易误诊或漏诊，需要临床医师仔细鉴别。
常见ICIs相关毒性特点及处理
1）皮肤毒性
皮肤不良事件是ICIs导致的最常见的不良事件，包括皮疹、瘙痒和白癜风等，其中白癜风最常见于恶性黑色素瘤患者1,2-4。从现有的临床研究结果看，接受伊匹木单抗（Ipilimumab）治疗的患者中皮疹发生率较高，约为43%~45%5,6。白癜风在PD-1抑制剂联合伊匹单抗使用时的总体发生率约为8%，且白癜风的发生率与药物疗效明显相关7-8。反应性皮肤毛细血管增生症（RCCEP）是卡瑞利珠单抗（Camrelizumab）的常见不良反应，大多为G1~G2。新近研究显示，发生RCCEP的患者有更好的有效率（ORR）、无进展生存期（PFS）和生存期（OS）9。
对于G1级的皮疹，可继续ICIs治疗，并给予对症治疗（如口服抗组胺药，局部外用中等强度糖皮质激素）。对于G2级可考虑暂停ICIs治疗。G3级应暂停ICIs治疗治疗，使用强效的糖皮质激素外用，给予泼尼松0.5-1mg/（kg·d），如无改善，剂量可增至2mg/（kg·d），部分患者需要住院治疗并请皮肤科专家会诊。
2）内分泌毒性
ICIs相关的内分泌毒性包括甲状腺功能异常（主要是甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进和甲状腺炎等）和急性垂体炎等。ICIs引起的甲状腺功能异常很少超过2级，通过及时检查以及对症或替代治疗，极少引起致死性甲状腺危象。垂体炎是伊匹木单抗导致的常见内分泌毒性，但如果没有及时发现或者尽早干预，可能导致致死性的严重后果。另外，目前数据显示1型糖尿病以及原发性肾上腺皮质功能减退并不多见，需要临床医师密切观察并仔细鉴别。3）肝脏毒性
ICIs相关肝脏毒性的诊断需排除活动性病毒性肝炎、其他疾病导致的肝脏损伤（如脂肪肝、酒精肝等）、其他药物导致的肝损伤、自身免疫性肝炎、肝脏原发或继发肿瘤进展等。ICIs相关的肝脏损伤预后相对较好，较少发生肝衰竭和死亡。大多数患者在1~3个月恢复至基线肝功能状态4,10。G2级肝脏毒性患者好转后再次启用ICIs治疗，大多数不再发生肝脏毒性。G3级和以上肝损伤患者，再次启用ICIs治疗发生严重肝损伤的几率增加，临床上应予以警惕。
4）胃肠毒性
胃肠毒性主要表现为腹泻/结肠炎，是ICIs治疗最常见的毒性之一，CTLA-4抑制剂的胃肠道毒性风险远高于PD-1/PD-L1抑制剂，双免疫联合会增加胃肠道毒性的发生风险，并且发生时间提前。PD-1抑制剂联合抗血管生成药物胃肠道毒性的发生率升高。3~4级免疫相关胃肠道毒性是导致治疗中断的常见原因11，G3级暂停ICIs治疗，G4级永久停用ICIs治疗。G1级可继续ICIs治疗，必要时对症处理；G2级应暂停ICIs治疗，无需等待结肠镜检查即可开始激素治疗。严重的胃肠毒性对激素治疗相对不敏感，应及时加用英替利昔单抗或维多珠单抗等药物，并酌情给予抗感染、补液等治疗。
5）肺毒性
ICIs相关性肺炎是PD-1/PD-L1抑制剂最常见的致死性不良反应。与恶性黑色素瘤患者相比，NSCLC、肾癌患者更易发生免疫相关性肺炎12。G1级考虑在3~4周后复查胸部CT及肺功能；如影像学好转，密切随访并恢复治疗；如影像学进展，升级治疗方案，暂停ICIs治疗；如影像学无改变，考虑继续治疗并密切随访直至出现新的症状。G2级暂停ICIs治疗，直至降至≤G1级。G3~4级反应永久停用ICIs治疗，住院治疗。
6）心脏毒性
ICIs相关性心脏毒性较为少见，大多发生在ICIs治疗的早期，其中心肌炎的发生率1%。一些初始无症状但心肌酶谱升高的患者在经历较短的潜伏期后，可能发展为急性或爆发性心肌炎。心肌炎致死率可高达46%（46/）13。ICI相关性心脏毒性的发生多同时合并其它系统的免疫相关不良反应，如乏力、呼吸困难、发热、皮疹、甲状腺功能减退、肝功能异常等。怀疑ICIs心脏毒性的患者初步评估应进行心脏超声（TTE）或心脏磁共振（CMR）检查。定期监测心脏生物标志物、ECG检查有助于早期诊断。当确诊为急性或爆发性心肌炎时，应尽早接受大剂量糖皮质激素治疗，甲基强的松龙最大剂量可达0mg/d。当肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、肌红蛋白（MYO）达到正常值的2.5倍以上，且肌钙蛋白（Troponin）I或T较基线明显上升时，可以诊断为“无症状性心肌炎”，推荐甲基强的松龙初始剂量4mg/（kg·d）,持续1周左右，后逐渐减量使用，待恢复至基线水平后，激素应逐渐减量并维持6周左右14。
“双靶”达拉非尼+曲美替尼（D+T）治疗晚期黑色素瘤具有良好的疗效及安全性
年《新英格兰医学》杂志发表了COMBI-d/v研究，其结果来自两项研究COMBI-d（D+T对比D）和COMBI-v（D+T对比维莫非尼）5年数据的汇总分析，中位随访时间为22个月15。共有例BRAFV突变黑色素瘤患者接受D+T治疗，结果显示，第4年、第5年的PFS率分别为21%、19%；第4年、第5年的总生存率分别为37%、34%。此外，研究显示，肿瘤负荷低的患者（LDH≤正常上限和＜3个转移部位）中，分别有58%、55%的患者在第4年、第5年时仍存活；分别有33%、31%的患者在4年、5年时疾病未发生进展。在合并分析中，19%的患者获得了完全缓解（CR），获得CR的患者中5年总生存率高达71%。
COMBI-d/v研究显示，在例患者中，有例患者（98%）报告了AE事件；长期随访期间未发生预期之外的AE。在COMBI-d和COMBI-v研究中接受D+T治疗的合并人群中，因AE而停止治疗的患者比例仅为18%；使用D+T治疗≥3年（n=50）的患者，AE发生率（最初≥20%）一般在第6个月后下降，并随着治疗时间的延长而继续下降。
“D+T”方案已经被证明具有一致的、可预测的和可管理的长期安全性
无论辅助治疗Ⅲ期黑色素瘤，还是治疗不可切除或转移性黑色素瘤，双靶方案的AE管理策略都是相同的16-26。D+T治疗最常见的AE（发生率≥20%）为：发热、疲劳、恶心、寒战、头痛、腹泻、呕吐、关节痛和皮疹。按不良事件的通用术语标准（CTC-AEv4.0），D+T治疗剂量调整方案如表1：
值得注意的是，当患者的不良反应得到有效管理时，可以考虑按照与减少不良反应相同的剂量步骤重新增加剂量。
“D+T”常见不良反应的管理策略
如果达拉非尼与曲美替尼联合治疗时出现与治疗相关的毒性反应，则两种药物应同时减量、中断或停用（遵循表1剂量调整方式）。但在以下情况时，仅需减少其中一种药物剂量，如发热、葡萄膜炎、RAS突变阳性的非皮肤恶性肿瘤（主要与达拉非尼相关）、左心室射血分数（LVEF）降低、视网膜静脉阻塞（RVO）、视网膜色素上皮剥离（RPED）和间质性肺病（ILD）/肺炎（主要与曲美替尼相关）。
1）发热和寒战
在临床试验中，发热是最常见的AE，但其可防可控。D+T联合治疗时，如果患者体温≥38.5℃，则应中断达拉非尼治疗，曲美替尼按相同剂量继续使用，并使用布洛芬或对乙酰氨基酚等退热药进行治疗。在抗炎治疗不足的情况下，应考虑使用口服糖皮质激素。应评估患者的感染体征和症状，如有必要，根据当地实践进行治疗。
2）疲劳
除根据不良反应的级别考虑剂量调整或中断治疗外，还可以考虑运动、心理干预或药物治疗。
3）关节痛
考虑使用非甾体类抗炎药（NSAIDs）治疗；对于严重的病例，可以选择系统性使用糖皮质激素治疗。
4）恶心、呕吐
可以考虑使用止吐剂对症治疗。
5）腹泻
对于轻微腹泻，必要时口服补液、使用止泻药物对症处理；对于对症治疗后腹泻频率仍为G2级的，可考虑暂停靶向治疗。待症状改善恢复为G0~1级时，可恢复相同治疗剂量。当发生G3级或更严重腹泻时，可考虑停止治疗。然后待症状恢复为G0~1级时，可从较低剂量恢复治疗。
6）头痛
考虑非处方药治疗，包括NSAIDs和/或对乙酰氨基酚。
7）皮疹
局部使用糖皮质激素治疗：1%氢化可的松软膏，局部或口服抗生素。
D+T联合治疗产生的特殊AEs是许多医生和患者需要担忧的问题，如皮肤恶性肿瘤、心脏毒性、眼毒性、肾脏毒性、肝毒性等。研究数据显示，D+T联合治疗的特殊AEs很少导致停药发生（表,20）。
对于皮肤鳞状细胞癌（cuSCC）病例，不建议减量或中断药物治疗。cuSCC应采取皮肤切除治疗。
因此，达拉非尼+曲美替尼联合方案能够显著改善患者的生存，并不增加新的毒性。无论在既往的国际多中心研究COMBI-d/v中，还是在亚洲人群注册研究中，达拉非尼联合曲美替尼整体安全性良好，一些特异性的不良反应，如发热、葡萄膜炎、心肌病等，也是可控、可管理的，不影响患者的后续治疗和生活质量。总体看来，达拉非尼+曲美替尼联合方案安全性可靠。
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